Detection of promising drugs and prediction of drug synergies in simulations of cancer treatments

In silico biology attempts to simulate large-scale biological processes in order to extract meaningful insights without having to study them through possibly harmful experimental procedures. However, the amount of data generated by such simulations and, more importantly, the complexity of the underlying mechanisms involved, render naive and exhaustive approaches inappropriate for the analysis of the generated data. As a result, big data technologies, in combination with machine learning and artificial intelligence techniques, are required in order to perform efficient and timely analysis of these simulations. The goal of this project is to develop machine learning methods to study simulations of the behavior of tumor cells undergoing drug treatments. As a first step, simulations will be analyzed in an online fashion, as they run, with the goal of predicting whether a single drug will turn out to be efficacious or not. At a more advanced level, the capacity of machine learning methods for suggesting the most promising scheduling of drug dosages will be tested. The final goal is to investigate which combinations of drugs can work in synergy so as to further enhance the efficacy of cancer treatments.

Indicative bibliography:

  • Stoll et al, Continuous time boolean modeling for biological signaling: application of Gillespie algorithm, BMC Systems Biology, 2012, link
  • Flobak et al., Discovery of Drug Synergies in Gastric Cancer Cells Predicted by Logical Modeling, PLOS Computational biology, 2015, link

Dynamics of Bi-partite topological-functional gene expression networks

The distribution of genes in eukaryotic genomes is highly non-random as genes involved in the same functional pathways tend to be clustered in the linear genome. This functional-spatial clustering is reflected upon the gene expression program with regions of the genome being enriched in highly-expressed genes. At the level of functional activation, a variety of tools allows us to assess the significance of processes, functions and pathways given a set of deregulated genes⁠. Nevertheless, there is a growing need for such methods to incorporate positional information, as it is reasonable to assume that functional and spatial regulation are tightly related. In order to broaden our understanding of the dynamics that underlie the whole process, we study the extent of interplay between these two levels of gene regulation in time. More specifically, given a genome-wide gene expression profile, we create bi-partite networks connecting topological (contiguous genomic regions, chromosomal bands, Topologically-associated domains etc) with functional (GO terms, Pathways etc) entities based on combined over-representations of deregulated genes. These networks represent, however, static snapshots of gene expression profiles at a given time point and so we seek to employ analysis of networks from multiple time points in order to define: a) patterns of network evolution (e.g. expansion or contraction of subnetworks, creation of cliques etc) b) nodes of particular importance in the evolution of the networks c) general properties of the dynamics of the process.

Υπολογιστικές μέθοδοι αξιολόγησης της λειτουργικότητας πρωτεϊνών μειωμένου μεγέθους για χρήση σε γονιδιακές θεραπείες της μυϊκής δυστροφίας Duchenne

Η μυϊκή δυστροφία Duchenne είναι μία ανίατη ασθένεια, η οποία οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου της δυστροφίνης. Η μετάλλαξη οδηγεί στην έλλειψη δυστροφίνης και τη σταδιακή καταστροφή των μυών. Πρόσφατα έχουν αναπτυχθεί γονιδιακές θεραπείες για τη νόσο, οι οποίες είχαν θετικά αποτελέσματα σε εργαστηριακές και κλινικές δοκιμές. Μία προσέγγιση αφορά τον εμπλουτισμό των μυϊκών κυττάρων με γονίδια που μπορούν να παράγουν λειτουργική δυστροφίνη. Το γενετικό υλικό μεταφέρεται στα κύτταρα με τη βοήθεια αδενο-συσχετιζόμενων ιών, οι οποίοι όμως δεν μπορούν μεταφέρουν το πλήρες γονίδιο της δυστροφίνης. Συνεπώς είναι απαραίτητος ο καθορισμός παραλλαγών του γονιδίου που είναι μικρότερες σε μέγεθος, αλλά λειτουργικές. Αυτές είναι γνωστές ως μικροδυστροφίνες.
Στα πλαίσια της προτεινόμενης εργασίας, θα αναπτυχθεί υπολογιστική μέθοδος πρόβλεψης της λειτουργικότητας μικροδυστροφινών. Η μέθοδος αυτή θα βασιστεί στη γνώση που έχουμε για τη δομή και τη λειτουργία της δυστροφίνης, αλλά και σε ανάλυση περιπτώσεων μικροδυστρφινών που έχουν αξιολογηθεί ως περισσότερο ή λιγότερο λειτουργικές.

Επαναστόχευση υπαρχόντων θεραπειών για την αντιμετώπιση της μυϊκής δυστροφίας Duchenne

Η επαναστόχευση θεραπειών είναι μία ευρέως χρησιμοποιούμενη και ιδιαίτερα
αποτελεσματική διαδικασία ανακάλυψης νέων στόχων για υπάρχουσες θεραπείες. Υπάρχουν πολλά παραδείγματα φαρμάκων τα οποία είχαν αρχικά σχεδιαστεί για μια ασθένεια και αποδείχθηκαν αποτελεσματικά για κάποια άλλη. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η θαλιδομίδη, η οποία σχεδιάστηκε ως ηρεμιστικό, αποσύρθηκε λόγω δυσπλασιών σε βρέφη, και επανεγκρίθηκε για την αντιμετώπιση κάποιων καρκίνων και μίας επιπλοκής της λέπρας.

Η μυϊκή δυστροφία Duchenne είναι μία ανίατη ασθένεια, η οποία οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου της δυστροφίνης. Η μετάλλαξη οδηγεί στην έλλειψη δυστροφίνης και τη σταδιακή καταστροφή των μυών. Μία προσέγγιση στην αντιμετώπιση της νόσου είναι η επαναστόχευση φαρμάκων που είχαν σχεδιαστεί για άλλες ασθένειες. Μεταξύ των πλεονεκτημάτων αυτής της προσέγγισης είναι το ότι τα φάρμακα αυτά έχουν μελετηθεί εκτενώς, σε εργαστηριακό και κλινικό επίπεδο (κλινικές μελέτες), γεγονός που επιταχύνει την έγκρισή τους για τη νέα ένδειξη και τη διάθεσή τους στους ασθενείς.

Στα πλαίσια της προτεινόμενης εργασίας θα αναζητηθούν και θα αξιολογηθούν υπάρχουσες θεραπείες ως προς την πιθανή αποτελεσματικότητά τους για τη μυϊκή δυστροφία Duchenne. Για το σκοπό αυτό θα απαιτηθεί α) εκτενής βιβλιογραφική αναζήτηση των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην παθογένεση της νόσου και τον εντοπισμό υποσχόμενων θεραπευτικών στόχων, β) χρήση υπολογιστικών εργαλείων αναζήτησης και ανάλυσης της βιβλιογραφίας και σχετικού υλικού από βάσεις δεδομένων. Τα εργαλεία αυτά θα χρησιμοποιηθούν για τη συλλογή και την οργάνωση της πληροφορίας και την τελική αξιολόγηση των επανεστοχευόμενων θεραπειών.

Κατηγοριοποίηση βιολογικών δεδομένων χρησιμοποιώντας τεχνικές μεταφοράς μάθησης

Ένα από τα ανοιχτά προβλήματα της βιοπληροφορικής, είναι η αυτόματη πρόβλεψη γονιδίων (αλληλουχία νουκλεοτιδίων που κωδικοποιεί πρωτεΐνες). Πιο συγκεκριμένα, οι ερευνητές προσπαθούν να προβλέψουν τις θέσεις που αντιστοιχούν στην αρχή και το τέλος των γονιδίων σε ένα γονιδίωμα. Οι θέσεις αυτές είναι γνωστές ως σήματα ματίσματος (splice sites). Διάφορες τεχνικές της μηχανικής μάθησης έχουν χρησιμοποιηθεί για το συγκεκριμένο πρόβλημα. Παρόλα αυτά, η απόκτηση των επισημειωμένων δεδομένων που είναι αναγκαία για να εφαρμοστούν οι τεχνικές επιβλεπόμενης μάθησης, αποτελεί μια σημαντική πρόκληση, καθώς το κόστος είναι πολύ μεγάλο. Μία από τις προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος είναι η μεταφορά μάθησης (transfer learning). Στόχος της παρούσας εργασίας είναι η εφαρμογή και επέκταση τεχνικών μεταφοράς μάθησης σε βιολογικά δεδομένα, με στόχο την εύρεση των λεγόμενων σημάτων ματίσματος (splice sites) σε έναν οργανισμό, έχοντας δεδομένα εκπαίδευσης από κάποιον διαφορετικό οργανισμό.

Ανάλυση νησίδων CpG σε γονιδιωματικές αλληλουχίες με τη χρήση γράφων ν-γραμμάτων

Στο Εργαστήριο έχουμε αναπτύξει μία μέθοδο αναπαράστασης κειμένων με γράφους ν-
γραμμάτων. Η αναπαράσταση αυτή έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στην ανάλυση γονιδιωματικών αλληλουχιών με σκοπό την ταυτοποίηση και ταξινόμηση λειτουργικών στοιχείων πλήρων γονιδιωμάτων. Αντικείμενο της συγκεκριμένης εργασίας είναι η ανάλυση μιας συγκεκριμένης κατηγορίας ρυθμιστικών στοιχείων των ανώτερων ευκαρυωτικών γονιδιωμάτων που ονομάζονται νησίδες CpG, με σκοπό μια καλύτερη ταξινόμηση τους.

Μελέτη της δομής της χρωματίνης μέσω αναζήτησης μοτίβων νουκλεωσωμάτων με τη χρήση γράφων ν-γραμμάτων

Στο Εργαστήριο έχουμε αναπτύξει μία μέθοδο αναπαράστασης κειμένων με γράφους ν-
γραμμάτων, η οποία έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στην ανάλυση γονιδιωματικών αλληλουχιών. Η προτεινόμενη εργασία έχει σαν αντικείμενο την μελέτη αλληλουχιών με δομικό ρόλο στα ευκαρυωτικά γονιδιώματα. Πιο συγκεκριμένα, σκοπός της εργασίας είναι α) η ανάλυση νουκλεοσωμικών αλληλουχιών με τη μέθοδο γράφων ν-γραμμάτων για την εξαγωγή προτύπων και β) η χρήση αυτών των προτύπων για την εξαντλητική αναζήτηση στοιχείων αλληλουχίας με παραπλήσιο δομικό ρόλο με αυτό των νουκλεοσωμάτων.

Syndicate content

© 2019 - Institute of Informatics and Telecommunications | National Centre for Scientific Research "Demokritos"

Terms of Service and Privacy Policy